全球第一个青霉烯类抗生素—法罗培南

青霉烯是一类非典型的β-内酰胺类抗生素，与其它的β-内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类相比，其结构明显不同。因其具有广谱的抗菌活性,对β-内酰胺酶的高度稳定性,对青霉素结合蛋白的高亲和力等主要特点,而受到广泛关注。其代表药物法罗培南是第一个开发上市的青霉烯类抗生素,对需氧及厌氧性革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性,是一类新的抗感染药物。

法罗培南的杀菌机制与其他青霉烯类抗生素一样，通过和pbp（青霉素结合蛋白）结合,抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用。研究发现法罗培南与pbp的高亲和性与细菌细胞形态改变有着密切的关系。法罗培南与高分子质量pbp亲和力高,与低分子质量pbp则亲和力低。法罗培南对需氧及厌氧革兰阳性菌、革兰阴性菌均显示出广谱的抗菌活性,尤其是对葡萄球菌、肠球菌的需氧革兰阳性菌及拟杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显优于其它β-内酰胺类。法罗培南对厌氧菌的抗菌活性也相当高。研究表明法罗培南不受厌氧菌所产生的β-内酰胺酶的影响,对β-内酰胺酶阳性和阴性的厌氧菌都有杀菌能力,在12～24h之间,10倍的mic时具有最大的杀菌效果,并且对某些厌氧菌具有抗生素后效应[1]。另外发现法罗培南对叮咬伤中所分离的不常见需氧及厌氧菌也有抗菌活性。对来自动物和人叮咬伤所造成的皮肤软组织感染中分离的405株需氧和厌氧菌,法罗培南能够抑制236株需氧菌中的232株，占98 % ,包括所有的啮蚀艾肯菌和巴斯菌,mic ≤0. 25mg/l[2] 。体外研究也发现法罗培南对2b (a类) β-内酰胺酶tem-1、shv-1和2be (a 类)β-内酰胺酶tem-3、tem-9、青霉素酶高度稳定[3] 。

法罗培南临床适应症广泛，可用于由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、卡他莫拉克氏菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌等敏感菌所致的感染性疾病。例如泌尿系统感染、呼吸系统感染、妇科感染、皮肤或软组织感染等。法罗培南临床用于治疗社区获得性呼吸系统感染的疗效显著。引起社区获得性呼吸系统感染的主要病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血菌和粘膜炎莫拉菌,法罗培南对这3种菌株的抗菌活性是相当高的,其中法罗培南对肺炎链球菌最为敏感,对粘膜炎莫拉菌、流感嗜血菌其mic90分别是0. 5和1mg/l。在从成人和儿童分离的250株肺炎链球菌中,将法罗培南和11种抗生素进行比较,发现对90%的儿童分离菌株,法罗培南的mic比大部分的β-内酰胺类抗生素普遍低了1/2，即法罗培南的mic是0.5mg/l,阿莫西林是1mg/l,头孢噻肟是1mg/l,头孢曲松是0. 5mg/l。对于成人分离菌株只有mioxifox的mic与法罗培南相似(都为0.25mg/ l)。充分说明了法罗培南治疗由肺炎链球菌引起的社区获得性感染的优势。比较法罗培南和头孢呋辛治疗成人急性细菌性上颌窦炎,发现法罗培南对肺炎链球菌、流感嗜血菌、金黄色葡萄球菌、粘膜炎莫拉菌的清除率分别为97. 3%、85. 5%、88. 9 %、100% ,均高于或等于头孢呋辛[4] 。另外，法罗培南对复杂尿路感染具有相当好的疗效。在多中心临床试验中,将法罗培南300mg,一日3次和左氧氟沙星100mg,一日3次进行比较用于治疗复杂尿路感染的病人。结果法罗培南的总有效率为90. 6% ,而左氧氟沙星为82. 1%。法罗培南对细菌和脓尿的清除率分别为71. 9%和56. 3% ,而左氧氟沙星分别为64. 3%和75%。说明在治疗尿路感染中,法罗培南至少和左氧氟沙星同样有效甚至疗效更为显著[5]。

法罗培南是新发展的一类非典型的β-内酰胺类抗生素,其抗菌谱广,抗菌活性强,对需氧菌与厌氧菌有良好的抗菌作用。对静止状态的细菌亦有杀灭作用。对β-内酰胺酶高度稳定,并有抑制作用。对部分产超广谱β-内酰胺酶细菌亦有良好的抗菌作用。随着耐药菌株的日益严峻,发展新的抗生素仍然是一个艰巨的任务,法罗培南的出现为这种持续发展提供了一个潜在的机会。 综上所述，法罗培南作为新一代非典型的β-内酰胺类抗生素,具备口服优势，同时具有高效、广谱、不发生耐药的特性，必将在临床抗感染中得以广泛应用。

参考文献：

[1] milazzo i ,blino g,caccamo f ,et al. j a ntimicrob chemother,2003,51 (3):721

[2] wise r ,webberley jm ,andrews jm ,et al . j a ntimicrob chemother,1988, 21:85

[3] amyes akb, amyes sgb. a m soc microbiol , 2002 :c1 - 1842.

[4] siegert r ,berg o ,gehanno p , et al. eur a rch othinolaryngol ,2003 ,260(4) , 186

[5 ] muratani t ,yokota e , nakane t ,et al . j a ntimicrob chemother ,1993 ,32 :42